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六、双方高度评价中非合作论坛对推进中非全面战略合作伙伴关系的重要作用，同意就中非合作论坛事务加强磋商和协调，共同落实好《达喀尔行动计划（2022―2024）》框架内各领域务实合作。
文 | VB 动脉网曾经轻松坐拥上亿患者的玻璃酸钠滴眼液，业绩开始扶不住了。数据显示，2020 年以来，玻璃酸钠滴眼液在院内的销售额持续走低，尤其是在被纳入医保后，玻璃酸钠滴眼液的销售额更是急转直下。如今，玻璃酸钠滴眼液可谓内忧外患。一边是环孢素滴眼液横扫海外干眼病市场后，开始席卷到国内。另一边是各大药企频频下注，干眼病几乎成为兵家必争之地，新机制治疗药物不断取得临床试验的突破进展。一代神药在所有的干眼症药物中，玻璃酸钠滴眼液是人们最熟悉的一类。有研究数据显示，玻璃酸钠眼用制剂是我国医院市场销售规模最大的干眼症眼药水，市场占比超 25%。早在 2018 年，玻璃酸钠滴眼液在我国终端销售额就突破了 10 亿元，2019 年到达销售峰值 12 亿元。其中，国内玻璃酸钠滴眼液市场长期被德国悟兹法姆药业、日本参天制药等海外药企占据，份额占比超 8 成。除此之外，珠海联邦、齐鲁制药、江西珍视明药业等国内药企开发的玻璃酸钠滴眼液，也占有一定的市场份额。2020 年以来，玻璃酸钠滴眼液的销售额虽然仍保持在 10 亿元以上，但已经呈现明显的下滑趋势。2021 年 5 月，玻璃酸钠滴眼液药被纳入第四批集采品种。到 2022 年上半年，玻璃酸钠滴眼液的终端销售额同比下滑超 30%。玻璃酸钠滴眼液一度统治干眼症用药市场的背后，是在临床实践中，干眼症诊疗的规范程度仍有待提升。所谓干眼症，是指眼表失去了泪膜的保护，直接暴露在外界刺激下，往往会产生眼部干涩感、烧灼感、异物感、针刺感、眼痒、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等症状。在眼球表面，有一层泪膜，每次眨眼，就会有新的泪膜形成，均匀覆盖在眼表。而一旦泪膜的质或量或液体动力学异常，就可能会出现各种眼部不适症，甚至视功能障碍。作为一种慢性眼表疾病，干眼症形成的原因有很多。总体而言，睑板腺功能障碍造成油脂层减少，导致泪膜蒸发过快，是造成干眼症最直观的因素。比如，长时间凝视电子屏幕，或者生活在大风、空气过于干燥的环境中，都有可能干眼症。在所有的眼科疾病中，干眼症是发病率第二高的一类。发病率最高的是近视，而近视的治疗手段以器械为主。数据显示，干眼症患者约占眼科就诊患者的 60% 以上，但有临床医生表示，干眼症就诊率很低，仅 5.38%。临床上，滴人工眼液是干眼症治疗首选的给药形式。人的眼睛是一个复杂的稳态器官，由于血 - 房水屏障的存在，药物很难通过全身给药进入眼表组织。因此，现阶段，市场上 90% 的眼用制剂均是直接作用于眼部的局部给药形式。而干眼症作为一种眼表疾病，往往需要长期治疗才能重建和维持眼表系统稳态。干眼症的分类及治疗方式 数据来源：动脉网根据公开资料整理尽管对于不同类型和阶段的干眼症，临床指南给出了明确的差异化治疗方案，但在国内的临床实践中，原本被定义为轻度干眼症患者用药的人工泪液，几乎被用于任何阶段的干眼症患者。其中，最常见的人工泪液，即玻璃酸钠滴眼液。通常，人工泪液采用等渗或低渗滴眼液的形式，可以润滑眼球、增加眼表润湿度、稀释炎症因子、降低泪膜渗透压等。不过，包括玻璃酸钠滴眼液在内的人工泪液，疗效都十分有限，患者用药的依从性也不高，对于干眼症流行的控制效果并不明显。闯入者席卷而来近年来，玻璃酸钠玻璃酸钠滴眼液的市场地位岌岌可危。其中，最大的威胁来自环孢素滴眼液。与玻璃酸钠滴眼液主要通过润滑眼球，来缓解干眼症症状不同，环孢素滴眼液的作用原理，促进泪液的生成。具体而言，环孢素滴眼液是一种钙调神经磷酸酶抑制剂免疫抑制剂，选择性及可逆性地抑制 T 淋巴细胞的功能，并能抑制包括白细胞介素 -2 在内的淋巴因子的生成和释放，抑制 NK 细胞的杀伤活力，可作为局部免疫调节剂用于干燥性角膜结膜炎引起的眼炎症使得泪液分泌收到抑制的患者，从而促进泪液的生成。环孢素滴眼液治疗干眼的药物浓度为 0.05%~1.00%，使用频率多为每天 2 次。在国外，环孢素是最常见的干眼症药物。2002 年，全球首款环孢素滴眼液获批上市。美国艾尔建 ( Allergan ) 研发的环孢素滴眼液 Restasis，被 FDA 批准用于中重度干眼病治疗的药物是。在 Restasis 上市后的十余年间，一直没有干眼症新药获批上市。Restasis 的销售额也一路走高，2019 年，Restasis 在美国销售额达到 11.88 亿美元，此后的峰值年销售额更是达到近 15 亿美元，成为眼科用药中一个现象级的存在。Restasis 的大卖，将环孢素滴眼液的开发推向高潮。2015 年，日本参天维卡思 （环孢素滴眼液（III）），在欧洲上市。2022 年 5 月，这款药物获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的正式批准，在国内上市，用于治疗 4 岁及以上儿童和青少年的严重性春季角结膜炎。2018 年，印度太阳药业开发的环孢素 Cequa 在美国获批上市，成为 FDA 批准的首款胶束型滴眼液。2023 年 6 月 8 日，Novaliq 宣布 FDA 批准 0.1% 的 VEVYE （CyclASol）用于治疗干眼病的体征和症状，VEVYE 是第一种也是唯一一种用于治疗干眼症体征和症状的环孢素溶液。仿制药方面，环孢素的开发竞争也十分激烈。2022 年 2 月，FDA 批准上市了 Restasis 的首个仿制药，即 Mylan 的环孢素眼用乳剂 0.05%。此外，梯瓦制药、辉瑞、Akorn 等 9 家药企都在推进 Restasis 仿制药上市。在国内，包括环孢素在内的干眼症新药，已经对玻璃酸钠滴眼液形成了围剿之势。现阶段，国内获批上市的环孢素滴眼液只有 2 款。除了前文提到的日本参天维卡思 外，2020 年 6 月，兴齐眼药研发的干眼症治疗药物 0.05% 环孢素滴眼液（II）（兹润 ）获国家药监局批准上市，用于与角结膜干燥症相关的眼部炎症所导致的泪液生成减少症状，成为国内首家获批上市的干眼症眼用制剂。此外，更多的国内药企，则通过授权合作的方式，正大力引进海外畅销的干眼症新药。2019 年 6 月，太阳制药将 Cequa 在大中华区的开发和商业化授权给了康哲药业。不过，在 2021 年 5 月，太阳制药在美国主动召回一批 0.09% 环孢素滴眼液，基于此，康哲药业决定主动暂停中国 III 期桥接试验，待收到符合公司质量要求的新批次试验用产品后，再启动桥接试验。2019 年 11 月，恒瑞医药从 Novaliq 公司获得 CyclASol 中国独家授权，代号为 SHR8028。2021 年 3 月在中国进行 3 期研究。2024 年 3 月 20 日，恒瑞医药宣布，SHR8028 的药品上市许可申请已获 NMPA 受理，申请上市的适应症为：治疗干眼的体征和症状，希望能够早日在国内上市。国产方面，兆科眼科的环孢素 A 眼用凝胶为公司自研的 2.2 类改良型新药，目前新药上市申请已于 2022 年 6 月 8 日获国家药监局 CDE 受理。该药 2023 年 1 月陆续通过国家药监局的药品注册及临床试验现场核查，并通过广东省药品监督管理局的 GMP 符合性检查，向着最终注册及商业化迈进。该药如果上市，也将是兴齐眼药的强势竞争对手。在环孢素滴眼液的合围之下，玻璃酸钠滴眼液的市场地位已然岌岌可危。那么，环孢素滴眼液又可以稳坐干眼症药物的江山吗？等待新霸主实际上，还没有一款药物，可以长期占据干眼症用药的榜首。这也是越来越多 MNC、Biotech 都愿意在这一赛道落子的重要原因。前文提到，全球干眼症患者人数众多。随着电子产品在日常生活中的应用普及，干眼症的发病率还在持续上升，这种原本被认为是老年病的眼疾，已经开始在中青年人群中爆发。干眼症流行病学调查显示，全球干眼症患者 3.44 亿，占眼科门诊人次的 30%，每年 10% 增长。在国内，根据《中国干眼专家共识（2020 年）》统计，我国干眼症发病率约高达 21%~30%。其中，各年龄段人群均有较高干眼症患病率，其中 21 岁至 50 岁人群干眼症发病率为 22.5%，65 岁以上人群干眼症发病率为 33.75%。与此同时，治疗干眼症尚没有一款长期行之有效的药物。医学上，对于干眼症发病机制已经颇完善，但能够采用的干眼症药物，治疗效果却往往差强人意，玻璃酸钠滴眼液、环孢素滴眼液都是如此。背后的原因还是在于，眼睛的特殊结构对药物制备技术提出了更高要求。首先，眼睛的眨眼反射、鼻泪管引流等作用使药物在眼表的停留时间短、到达靶组织的药物量低。其次，泪膜、角膜等特殊构造降低了药物的渗透量。第三，滴眼液处方导致的限制，例如增粘剂容易出现视力模糊，防腐剂容易加重患者症状，患者对部分辅料耐受性差，局部不良反应发生率增加等。现阶段，针对干眼症用药的特点，多种药物递送系统的药物陆续被开发出来。它们通常具备眼部滞留时间更长、生物利用度更高、安全更长效等特点。2016 年，武田制药开发的 LFA-1 拮抗剂 Xiidra 滴眼液，获 FDA 批准上市，用于治疗干眼症。2019 年 5 月，诺华从武田制药手中收购干眼症药物 Xiidra 的全球权益。2022 年，Xiidra 的销售额达到 4.87 亿美元，直接导致主要竞争对手 Restasis 的销售额出现下滑。在国内，箕星药业引进的酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂，在 11 月末获批上市，成为国内首个获得批准的鼻用干眼治疗药物，也将对国内传统的干眼症用药市场形成冲击。部分进展较快的干眼症新药 数据来源：动脉网根据公开渠道整理当然，更重要的是，越来越多不同机制的干眼症新药密集进入临床开发的中后期。比如，Regene Rxe 开发的抗炎类干眼症药物胸腺肽 β4，Alcon AGe 开发的促粘蛋白粉密剂 Icomucrete、Sylentis SA 开发的生物新药 SYL1001、Senjue 开发的 SJP-0132 等，都已经进入 III 期临床试验阶段。其中，眼下最重磅的干眼症新药，莫过于 Aldeyrae 开发的 Reproxalap。刚刚过去的 11 月，FDA 正式接纳 Aldeyra 申请审查其用于干眼症的新药 Reproxalap，并指定 2025 年 4 月 2 日作为药品评审的截止日期。作为这款药物在美国市场的受权许可方，该消息一处，艾伯维公司的股价迎来六连涨。Reproxalap 是一款有潜力成为 "first-in-class" 的在研小分子促炎性活性醛类物质（RASP）抑制剂，能降低 RASP 水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。据报道，Reproxalap 已在 2000 多名患者中进行了研究，未观察到明显的临床安全问题，轻度和短暂的滴注部位刺激是临床试验中最常见的不良事件。此前的临床试验显示，Reproxalap 与溶媒相比，可减少眼睛发红并改善泪液产生，验证了良好的耐受性与安全性。伴随更多干眼症新药上市，作为闯入者的环孢素滴眼液，或许也很快将迎来被围剿的命运。但我们更乐于见到的，是在这个过程中，持续增长的全球干眼症群体，能有更好的治疗方案。koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:郝爱民
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