男生把坤放女生定眼会怎样小细胞癌攻坚男生把坤放女生定眼会怎样50年：起风，加速，再加速_ZAKER新闻
小细胞癌攻坚男生把坤放女生定眼会怎样50年：起风，加速，再加速_ZAKER新闻
正如韩女士所言，在未规定房票不可以转让交易的城市，催生出了一部分人进行房票的买卖，手中有多余房票的苗先生正在了解相关情况。
文 | 氨基观察肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似：前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在 100 年前，SCLC 被首次发现，但直到 1968 年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。在 80 年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。虽然直到现在，依托泊苷和卡铂 / 顺铂（EP）的组合一直是 SCLC 的标准治疗；但我们也能清晰地看到，小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。今年 5 月份，安进的 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 获批，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择，吹响了战斗号角。10 月 24 日，再鼎医药 DLL3 ADC 药物 ZL-1310 用于广泛期小细胞肺癌的数据公布，积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速，进入了新一轮 " 高潮 "。 01 为什么小细胞肺癌如此 " 缺药 "驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的，是患者的期待。对于 SCLC 患者来说，只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的 1/3 和 2/3。小细胞肺癌五年生存率仅 7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅 3% [ 1 ] 。也正因此，全球药企在这一领域投入重兵，最终阿替利珠单抗、Tarlatamab 等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。但就目前而言，广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。一线疗法方面，效果仍有提升空间。基于海外研究来看，EP 联合免疫治疗之后，OS 的提升约在 2~3 个月之间，也只能小幅提升 ORR；与此同时，治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大，PD- ( L ) 1 联合化疗也存在这一问题，3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于 60% 是常态 [ 2 ] 。也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。尽管 Tarlatamab 今年在美国获批用于治疗 2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。Tarlatamab 在名为 DeLLphi-301 的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为 40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有 1% [ 3 ] 。与此同时，安全性问题是 Tarlatamab 难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab 存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3 级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近 60%；49% 的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中 26% 为严重情况，7% 发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗 SCLC 的探索 [ 3 ] 。另外，Tarlatamab 的给药存在很大的不便。由于 CRS 问题的存在，Tarlatamab 采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器 [ 4 ] 。此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命 [ 4 ] 。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用 Tarlatamab 存在一定困难。综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期 SCLC 患者都需要更多、更有效的疗法。02 重新定义 SCLC 治疗格局重新定义广泛期 SCLC 治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的 ZL-1310 看起来已经具备这一潜力。10 月 24 日，在西班牙巴塞罗那举行的 2024 年 EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了 ZL-1310 全球 1a 期临床研究数据。疗效层面，ZL-1310 极其惊艳。1a 期临床研究数据数据显示，ZL-1310 在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR 达到了 74% [ 5 ] 。简单对比，ZL-1310 的应答率不仅远远高于 Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。ZL-1310 纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92% 的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56% 的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用 [ 5 ] 。在这一背景下，ZL-1310 能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。第一，74% 的 ORR 是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。第二，ZL-1310 穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达 50% 的 SCLC 患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310 针对基线脑转移且效果可评估的 6 名患者，ORR 为 100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而 Tarlatamab 目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者 [ 6 ] 。第三，1 名接受 Tarlatamab 治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310 在与 Tarlatamab 竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。除了疗效之外，ZL-1310 受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点：能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab 就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。而 ZL-1310 的安全性优势较为突出：不仅没有发生双抗存在的 CRS 和 ICANS，20% 的患者发生了 3 级及以上 TRAE，3 级及以上 TEAE 比例为 40% 但没有患者因 TEAE 而终止治疗 [ 5 ] 。对比其它药物，ZL-1310 安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3 级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近 60%。因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310 向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。加上 ZL-1310 从 1 期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为 ZL-1310 完全有潜力可以重新定义 SCLC 治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅 14.65%，港股涨幅达到了 15.02%。03 下一个重磅炸弹领域虽然只是 1a 期临床研究数据，但市场对 ZL-1310 寄予厚望并不让人感到意外。一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的 15% 左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约 16 万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近 40 万 [ 1 ] 。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。另一方面，ZL-1310 有潜力覆盖大部分 SCLC 患者。Delta 样配体 3 ( DLL3 ) 作为 Notch 配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3 在正常细胞中极少表达，而在超过 85% 的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3 不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。也正因此，市场对于 DLL3 靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016 年，艾伯维甚至以高达 58 亿美元的首付款和 40 亿美元的里程碑款，收购了 Stemcentrx，获得了后者靶向 DLL3 靶点的 ADC 药物 Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T 如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达 50 亿美元的重磅炸弹。去年 11 月 13 日，诺华宣布引进传奇生物靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法 LB2102。虽然 LB2102 尚处于临床前阶段，但总交易额突破 10 亿美元，仅首付款就达到 1 亿美元，这足以体现诺华对 DLL3 靶点的高期待。如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310 也引起了多个投行的注意。Jefferies 的分析师认为，Tarlatamab 的峰值销售额预计约为 15 亿到 20 亿美元，而 ZL-1310 具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到 30 亿美元 [ 7 ] 。可以预见，在 ZL-1310 的推动下，DLL3 靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。Rova-T 两项 3 期临床试验遗憾失败，给新一代 DLL3 ADC 让出了身位。ZL-1310 正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶 1 抑制剂作为 payload，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的 linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到 " 减毒增效 "。所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3 靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着 SCLC 战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。参考资料： [ 1 ] 国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC 有望改写治疗范式》； [ 2 ] 国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》 [ 3 ] 《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》 [ 4 ] IMDELLTRA ™ ( tarlatamab-dlle ) 说明书 [ 5 ] 《新闻 | 靶向 DLL3 的 ADC ZL-1310 在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》 [ 6 ] 《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》 [ 7 ] 《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:赵德荣
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12。增强金融服务功能。鼓励自贸试验区内非金融企业和金融机构与共建“一带一路”国家金融机构创新合作方式、深化交流合作。支持境外金融机构在自贸试验区依法依规新设银行、保险、证券等法人金融机构。将自贸试验区内中外资银行分行级以下分支机构（不含分行）设立、变更、终止和高级管理人员任职资格核准事项，保险支公司及以下分支机构设立、迁址、撤销和高级管理人员任职资格核准事项，由事前审批改为事后报告。鼓励银行业金融机构按照法治化、市场化原则加大对自贸试验区基础设施及配套设施建设的金融支持力度。支持在自贸试验区内综合保税区开展期货保税交割、融资租赁、仓单质押融资等业务。。
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