可以自由脱卸女生衣服的上海女子“安乐死可以自由脱卸女生衣服的”背后，围剿红斑狼疮的战役已打响_ZAKER新闻
上海女子“安乐死可以自由脱卸女生衣服的”背后，围剿红斑狼疮的战役已打响_ZAKER新闻
瓦格纳负责人普里戈任此前承认，他的手下“被迫”击落了袭击他们的俄军直升机。
出品 | 虎嗅科技医疗组作者 | 陈广晶编辑 | 苗正卿头图 | AI 生成沙白让太多人破防了。前不久，上海 43 岁女子去瑞士安乐死的消息，掀起了一场热烈的讨论。事件主角沙白（根据凤凰网的后续报道，她的真名是郑丰，是上海托福教师，工作时的名字是沙白，本文沿用沙白的叫法——虎嗅注），20 岁时查出系统性红斑狼疮，最近几年健康情况持续恶化，甚至开始透析，虽然病情还没严重到致命，但是她不想没有尊严地活着，想在仍然年轻貌美的时候离开。对此，大众褒贬不一，争论的热潮即便在沙白离世后也一直没有停止。而在一众破防声音中，最遗憾惋惜的，还要属临床医生和医药人了。" 实在很可惜！"宜明昂科董事长、CEO 兼 CSO 田文志在吃晚饭时看到沙白去瑞士安乐死的消息后，转发朋友圈并配了这句评论。就在一天前（10 月 28 日），这家公司自主研发的代号 "IMM0306"（CD47/CD20）的双特异性抗体药，刚刚进入临床试验阶段，完成了首例患者给药。作为同一赛道首个进入临床的产品，研发者预计，如果一切顺利，这款药有望在 3 年后面世。它通过清除 B 细胞起效，有望实现更好的治疗效果。按照研究者所说，即便是出现肾脏损伤的患者，也有望从中获益。近两年，周海媚、沙白过早离世的消息，将红斑狼疮这个晦涩名字的疾病，频繁推到大众面前的同时，医药界正在向这种难治的、容易反复发作的疾病，发起新一轮攻势。尽管越来越多人认同沙白 " 有质量活 " 的选择，敬佩她选择 " 有尊严地死去 " 的勇气，也为其 " 我过了极好的一生 " 而感动，但是，客观来说，对于更多渴望活下去的患者来说，小心谨慎地照顾自己，在病痛中咬牙坚持下去，才是最终获救的唯一通路。这种病，最好都别得！免疫系统会 24 小时待命，随时保护我们免受 " 外敌 " 侵害—— B 细胞、T 细胞、巨噬细胞等，会释放一系列化学信号，引发复杂而精妙的免疫反应，识别，并在必要时消灭入侵者。但，如果识别系统失灵，那付出惨痛代价的可能就是我们自己了。由此引发的疾病，也就是自身免疫性疾病（也称，风湿性免疫疾病），它影响着全球约 5 亿人口，仅中国就有近 4000 万患者。相比其他自免疾病，系统性红斑狼疮似乎自带悲情而浪漫的色彩。这种病多发于年轻女性，有 " 美女病 " 之称。在文学作品中，系统性红斑狼疮也是夺走美好生命的不可抗力，是天妒红颜的铁证之一。雪樱的非虚构作品《蝴蝶之吻》中，作者将蝴蝶状的红斑比喻成 " 春日桃花 "；其描写的疾病带来的 " 病态美 "，与最后死亡的结局呼应，更反衬出命运的残酷。早年的网络文学《第一次的亲密接触》中，女主 " 轻舞飞扬 " 就是患有系统性红斑狼疮早早离世的，让很多读者 " 意难平 " 了 20 多年。事实上，它也是一种痛苦且难治的疾病。在人们发现这种疾病之初——西方医学，早在公元 600 年，就已经有相关病症的记载；在中国，这个时间点可以向前推进到东汉张仲景在世时（公元 219 年以前）甚至更早，一直到上世纪 50 年代以前，患上这一疾病 2 年内的死亡率还是可以高达 50%。根据国内知名风湿科专家吕良敬 4 年前接受《家庭用药》采访时所说，他刚开始实习时，曾有一个患有系统性红斑狼疮的小女孩，家人几乎倾其所有，但是受当时医疗水平的限制，最后小女孩还是早早离世了。系统性红斑狼疮发病时也非常痛苦。《优雅的守卫者》一书描写了患有红斑狼疮等三种自免疾病患者发病时的感受：" 就像有人把刀子插进身体两侧，然后 …… 转动刀子 "。而且这把刀会越刺越深，一直向肌肉里延伸。即使只是晒太阳，皮肤都会很快发红变肿。直到现在，该病也还没有根治的办法，相当一部分患者会因为并发症，如感染、狼疮肾炎、狼疮脑炎、肾衰竭等过早离世。如果没能及时有效的救治，20% 以上的患者可能在确诊后的一年内死亡。造成这一局面的原因，一方面是系统性红斑狼疮发病机制复杂，目前还没有完全研究清楚，而且病程长、反复发作，会引起多脏器损害。每个患者的情况不尽相同，也给治疗增加了难度。比如：占比较小的男性患者，器官损害还会更加严重，因为不典型，经常被误诊，进而延误病情，导致治疗效果更差、死亡率更高。另一方面，治疗所用药品，也可能进一步损害患者的健康，带来新的痛苦，乃至死亡。以糖皮质激素为例。中国有 84% 以上系统性红斑狼疮患者使用这类药物，它虽然将患者致死率降低了 80%，但是它会产生不良反应。"SLE 患者中糖皮质激素产生相关不良反应超过 30%。" 宜明昂科项目管理及临床前 VP 郑茜博士告诉虎嗅。痤疮和肥胖可以说是其中最微不足道的了。研究发现，长期大剂量使用糖皮质激素，不仅可导致骨质疏松、二型糖尿病等问题，还会大幅增加感染风险。而感染也是此类患者长期生存率不高的首要原因。其他药物也有弊端，比如：常用的免疫抑制剂羟氯喹可能导致视网膜病变。专业人士面对系统性红斑狼疮也只能直言：" 最好别得！" 系统性红斑狼疮患者体内 B 细胞 " 疯狂 " 释放抗体示意图。来自：《临床转化医学杂志》（Clinical and translational medicine）得了也别怕！尽管还不能根治疾病，上世纪 50 年代以来，系统性红斑狼疮的治疗已经有了很大的进步。从流行病学调查数据看，在中国，系统性红斑狼疮患者的 10 年生存率已经可以控制在 90% 以上了。可以看到，周海媚 2023 年去世时，距离她 1998 年确诊红斑狼疮过去了近 30 年了，最后也并非死于该病。某种程度上，严格按照医生的要求用药、治疗，系统性红斑狼疮已经是一种可控的慢性病了。通过用药，以及生活中注意营养搭配、避免劳累、避免过多紫外线照射、预防或及早诊断各种感染等方式，理论上可以达到临床缓解的目标，也就是在稳定用药的基础上，将 " 系统性红斑狼疮疾病活动指数 " 控制在较低的水平。如果无法达到，也可尽量延长 " 狼疮低疾病活动 " 期的时长。沙白在最后病情恶化之前，也带病生活了 20 多年，并有较长时间未发病的阶段。" 只要按照医嘱及早治疗，控制住病情的进展，可能这个患者（沙白）的情况就不会有那么糟糕。"原宾夕法尼亚大学副教授、赛得康创始人张洪涛告诉虎嗅。明明有疗法却不 " 依从 "，这是专业人士大为 " 破防 " 的重要原因之一。而在已经明确的治疗方法之外，系统性红斑狼疮患者面对的现实因素更加复杂。不得不面对的现实是，长期治疗本身就是一项非常大的挑战。北京协和医院风湿免疫科主任李梦涛曾将系统性红斑狼疮的治疗过程比喻成 " 跑马拉松 "。不仅要追求短期内控制疾病，更要做到长期稳定病情，减少长期器官损伤。在漫长的控制疾病的过程中，除了当前药品的局限性、副作用等，患者因为病耻感、恐惧等原因不积极治疗、治疗依从性降低、负面情绪增加等，都可能导致长期治疗效果不理想。在中国，系统性红斑狼疮患者的 25 年到 30 年生存率断崖式下降到 30%。即便在发达国家，20 年生存率也只能达到 69%，远低于短期生存率；有 10% 左右的患者会进展成为终末期肾病。在看不见的地方，类似沙白的情况并不少见。因为担心疾病复发、病情进展，患者长期处于焦虑、抑郁、恐惧等情绪之中，往往会出现功能失调、治疗依从性和生活质量降低，甚至产生自杀的念头。山东大学附属省立医院和山东大学齐鲁医学院的研究者，就曾在撰文中建议医护人员，重点关注存在认知不良、消极应对及社会支持缺乏等问题的患者，采取必要的措施，以缓解他们的 " 疾病进展恐惧 "（FoP）。另据北京协和医学院护理学院的一份硕士论文研究，病耻感是导致很多患者不肯积极治疗，延误病情，导致患者陷入恶性循环的因素。国内一项纳入 116 例 10 到 18 岁系统性红斑狼疮患儿（长期口服糖皮质激素）的调查发现，能按时坚持服药的只有 46.4%。在国外的调查中，这个数字可以低至 33%。上述论文作者实际调查发现，能真正影响青少年系统性红斑狼疮患者的用药依从性的，其实是内在病耻感，包括：疾病对外貌影响导致的不开心、担心疾病导致别人负担增加、患病后其他人不友善等。病耻感是 " 标签、刻板印象、隔离、情感反应、地位丧失及歧视 " 五大因素的聚集体。它将患者从群体中隔离出来，让患者心理压力增加，也会增加患者抑郁风险。要解决这个问题，避免患者陷入这样的泥潭，除了增加患者的心理弹性，同学、学校和家庭也都需要发挥出扶持、疏导的作用。从这个意义上讲，本来有机会活下去，但是因为各种原因，治疗依从性不佳的系统性红斑狼疮患者，他们的过早死亡是一场悲剧，也为全社会敲响了警钟。虽然沙白坚信自己 " 过了极好的一生 "，但是，增强对疾病的认知、理解包容患者，也还是每一个不愿再看到类似悲剧的人的应有之义。医院透析室。来自：视觉中国" 救命药 " 已经箭在弦上？沙白的离世让专业人士更加 " 意难平 " 的，还在于更好的系统性红斑狼疮治疗药物研发，已经到了关键阶段，很可能在 2 到 3 年内会有突破。 虽然系统性红斑狼疮的致病机理还没有研究清楚，但是，已经可以明确，" 发疯 " 的 B 细胞是其中关键的一环。如前所述，系统性红斑狼疮发病，主要是因为 B 细胞产生的自身抗体，去攻击人体全身组织。郑茜告诉虎嗅，在发病之前，自身抗体已经在不断积累了，在不断积累的过程中，这些抗体与自身组织结合导致免疫复合物形成，进而引发一系列的炎症反应。而自身抗体的不断积累还会使得炎症反应放大，从而造成了恶性循环。其威力之大，甚至可能导致器官衰竭。基于此，清除产生自身抗体的 B 细胞，成为人类战胜系统性红斑狼疮的机会所在。" 这是目前唯一被临床证实比较有希望的方向。" 郑茜说。关键 " 证据 " 之一，就是德国埃尔朗根 - 纽伦堡大学 Georg Schett 教授团队的一项研究。根据今年 2 月份刊登在国际期刊 NEJM（新英格兰医学杂志）上的相关论文，研究者将靶向 CD19（B 细胞上的靶标蛋白）的 CAR-T 疗法，用于 15 名严重的自免疾病患者，其中有 8 名是系统性红斑狼疮患者，结果他们病情缓解或症状急剧减轻。免疫抑制治疗停掉以后，至少在 2 年还有疗效。某种程度上，业界认为，这些患者被 " 治愈 " 了。" 他们其实是通过细胞治疗把患者体内 CD19 阳性的 B 细胞都全部清除干净了，相当于把产生自身抗体的细胞清除干净了。"郑茜告诉虎嗅，研究表明在很长一段时间内，这些患者体内不会再产生致病的抗体，而骨髓中新产生的 B 细胞，在重建的过程中目前也没有观察到再产生致病的 B 细胞。这并不是孤立的事件。CAR-T 治疗系统性红斑狼疮成功的案例可以追溯到 2021 年；在中国，也有多名系统性红斑狼疮患者，从靶向 B 细胞的 CAR-T 治疗中获益，甚至 " 治愈 "。这些案例重新点燃了业界开发 B 细胞清除疗法的热情。过去几十年，很多团队主要将清除 B 细胞的疗法用在血液瘤领域，现在他们也在向系统性红斑狼疮等自免疾病发力。宜明昂科就在其中。如前所述，IMM0306 是靶向 CD47 和 CD20 的双特异性抗体药，最开始开发的适应症是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗，也是同类产品中第一个进入临床的项目。" 我们在开发淋巴瘤适应症的试验中，剂量爬坡的时候，发现用较少的剂量一次治疗后，外周血的 B 细胞就清零了。" 田文志告诉虎嗅。这也意味着，该产品可能有更好的效果和安全性。正因为此，他们认为该产品有希望用于非肿瘤的系统性红斑狼疮等自免疾病领域。（慢病对药物的安全性要求更高——虎嗅注）虽然开发难度更大，但是相比成本高昂、需要清髓的 CAR-T 疗法，抗体药用于治疗系统性红斑狼疮等自免疾病，在可及性方面有更加明显的优势。如果一切顺利，田文志预计，IMM0306 的系统性红斑狼疮适应症，有望在 2 到 3 年后面世。而 CAR-T 产品可能更快，" 可能 1 到 2 年就可以上市了。"活着才有希望实际上，他们所涉及的 CD20 靶点，也是被初步验证过潜力的产品。早在 1970 年代，B 细胞清除疗法就进入了新药开发者的视线。但是，遗憾的是，很多项目都以失败告终了，有罗氏、阿斯利康、礼来、安进等。其中就有首个 CD20 抗体药利妥昔单抗（罗氏的美罗华）。这是非常接近成功获批的产品，虽然在大规模临床试验中落败，但是，通过此前的回顾性研究和临床使用案例，还是可以窥见其效果。比如：一项纳入 116 例难治性系统性红斑狼疮患者的研究中，经过 6 个月治疗，其中 22 例患者达到了完全缓解，另有 51 例部分缓解。更多研究也证实了，长时间、迅速清除 B 细胞，与患者病情完全缓解明显相关。现在该药还是会被用于系统性红斑狼疮，以 " 超说明书用药 " 的方式。实际上，沙白也曾经用过这款药。虽然有导致其健康状况快速恶化之嫌，用药后 5 年确实也没有再频繁发病。B 细胞清除疗法的首款抗体药直到 2011 年才获批，这就是 GSK 的贝利木单抗；10 年后（2021 年）中国荣昌生物的泰它西普获批，这是全球首款双靶点治疗系统性红斑狼疮的生物药。前者靶向 BLyS，是一种 B 细胞活化因子（BAFF）；后者靶向 BAFF 和一种 B 细胞刺激因子 APRIL（增殖诱导配体）。（无论是 BAFF 还是 APRIL，如果太多都会导致 B 细胞过度活跃——虎嗅注。）二者在进一步降低复发、延缓器官损伤等方面有较好表现，副作用也更小。虽然还无法做到停药，但是，张洪涛也认可 " 目前抗体药可以很好控制病情 "。不过，遗憾的是，并非所有患者都能从用药中获益。比如：贝利木单抗，即便是高剂量使用，1 年后的应答率也只有 58%。如前所述，这对早期患者是危险的，一旦无效可能致命。此外，怀疑或确诊恶性肿瘤的患者等，也无法使用该药。加之这类药品在国内应用时间较短，长期数据有限，至少在中国，当前生物制剂还只是作为激素药的 " 替补 " 出现，只有激素不起作用时，才会用到这类药品。尽管如此，这些药物已经掀开了医药界攻克系统性红斑狼疮的大幕。郑茜向虎嗅指出，系统性红斑狼疮 " 治愈 " 药物，如果能成功突破，将会成为类似 GLP-1 药物的 " 现象级 " 赛道。2017 年至 2030 年（估计）全球自身免疫疾病药物市场增长情况。来自：弗若斯特沙利文弗若斯特沙利文数据显示，作为仅次于肿瘤的第二大用药市场，全球自免用药市场规模到 2030 年将超过 1700 亿美元。其中的系统性红斑狼疮用药市场也将在 2025 年达到 65 亿美元规模，是 2020 年的 4 倍以上。生物制剂和靶向疗法的进步是重要的推动力量。从全球临床试验数据库看，围绕系统性红斑狼疮进入临床试验阶段的项目有 1015 个。仅在中国，就有 50 个相关项目在推进中。投身其中的药企，除了宜明昂科，还有跨国药企 GSK、诺华、福泰制药、阿斯利康，以及本土的荣昌药业、石药集团、恒瑞医药、康诺亚、诺诚健华、药明巨诺、邦耀生物、恩沐生物、安博泰克等。研究的方向也不只靶向 B 细胞，还有靶向 T 细胞的药物，靶向细胞因子的生物制剂，如 IL-6（白介素 6）受体拮抗剂等，靶向自噬细胞的产品，基因疗法，以及小分子药等。" 攻克系统性红斑狼疮等医学难题，可能还有一段路要走，但是不管多难，我们有信心可以为患者提供更有效的治疗方案。" 郑茜说。这实际上也是很多医药人的心声。而那些还在病痛中挣扎的患者，保持乐观积极的心态 " 至少活下来 "，这样，才能在不断涌现的新疗法中找到希望。koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:钱生禄
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不论原因如何，普里戈任和乌特金的合作，被视为私营军事实体的一次成功组合。起初，瓦格纳和顿巴斯战场上其他形形色色的志愿营没什么区别。但普里戈任带来了全球性商业网络和充足的资金支持。《政客》杂志披露的美国政府文件显示，普里戈任的商业帝国为瓦格纳组织提供物质保障，美方专家在其中一份汽车交易中一直追溯到荷兰的经销商。
按照瑙塞达的说法，现在“瓦格纳”出现在白俄罗斯，必然会使得周边邻国遭遇更大的不稳定危险。此外，波兰总统杜达也声称，“瓦格纳”的确是非常令人担忧的一个问题，北约应该出面作出强硬反应。
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但不管哪一条，原来的瓦格纳，都将不复存在了。
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她也完美兼顾了以上四个特质：
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当天，应某某被传唤到成都高新区法院进行询问，法院同步找到了应某某驾驶员及其同居女友进行询问调查，并责令驾驶员将其持有的100万元（实为应某某所有）支付到法院账户。同时，将应某某所有的一辆丰田阿尔法商务车及车内大量知名品牌白酒扣押。