男人的坤坤升到女人的坤坤颠覆已至，镇痛药告别阿片时代男人的坤坤升到女人的坤坤_ZAKER新闻
颠覆已至，镇痛药告别阿片时代男人的坤坤升到女人的坤坤_ZAKER新闻
7月22日晚上，辽宁省与北京大学举行工作会商会议。
文 | 医曜随着福泰制药新型镇痛药 Journavx（Suzetrigine）正式通过 FDA 审批，它成为 20 多年来首个基于新机制的急性疼痛药物。这一里程碑式的批准，有可能重塑全球镇痛药物市场格局。一个崭新的 " 不上瘾 " 镇痛药时代，正在缓缓向我们走来。01 痛与瘾人体堪称世界上最神奇的机器，每当遇到危险时，它其实都会给出最为直接的解决方案，例如病毒入侵人体后就会遭到免疫系统的清除。当人体感受到疼痛时，实则也会产生直接的应对方案：脑下垂体分泌内啡肽。所谓内啡肽，是一类内源性阿片肽，能够与脑内的阿片受体特异性结合，起到类似吗啡的作用，从而实现镇痛目的。大多数的小伤痛，都可以借助内啡肽的分泌来缓解紧张情绪。但并不是所有的疼痛人体都能忍受的。医学界常用疼痛等级来划分疼痛，一般 4 级以下的疼痛人体可以承受，当疼痛等级高于 4 级，那么只依靠内啡肽是不行的，必须借助镇痛药来镇痛。与天然形成的内啡肽相比，阿片类药物拥有更强的与阿片受体结合的能力，持续时间也要长得多，因此阿片类药物成为过去几十年的主流镇痛药。但过度使用阿片类药物，会抑制脑下垂体分泌内啡肽的能力，而阿片类药物与阿片受体结合时，又会刺激多巴胺的释放。随着阿片类药物服用时间的增长，人体会逐渐开始对阿片类药物产生耐药性，如果患者想要保持与之前水平相当的镇痛效果，就必须服用更多的药物，这就造成了一个可怕的后果，那就是人体对于阿片类药物的依赖性，也是所谓的上瘾。阿片类药物，兼具优秀的镇痛疗效与可怕的上瘾性，好似天使与魔鬼的融合体。如果能够将镇痛药的成瘾性的弊端摒除，那么它不就成为一种完美的产品了吗？对于药企而言，谁能解决镇痛药上瘾性的问题，谁就能塑造出一个爆款药物，因此寻找不上瘾的镇痛药始终是药企探索的方向。然而，在这条探索道路上，却发生了极为可怕的恶性事件。02 镇痛 " 毒 " 药1995 年，一款名为 " 奥施康定 " 的镇痛药上市，生产商普渡制药高喊 " 成瘾率不足 1%" 的口号，成功将奥施康定塑造成 " 神药 "。但没有人会想到，正是这款所谓的 " 神药 "，让数以万计的家庭破灭。" 奥施康定 " 本质是一种改良型药剂。1986 年的时候，普渡制药生产的镇痛药美施康定（MS Contin）专利即将到期，为了延续公司在镇痛药领域的优势，普渡制药决定将施展在美施康定身上的缓释技术转用于羟考酮身上，以此来开发出新型的缓释型羟考酮药物。这个被后来加入的羟考酮很厉害，是一种强效的阿片类药物，既拥有极强的镇痛效果，但也极易上瘾，因此受到严格管制。通常情况下，医生仅在极端情形下开具这种药物，如为癌症晚期患者镇痛。然而，经过普渡制药的包装，" 奥施康定 " 却成为一种主流的镇痛药，而且普渡制药通过游说 FDA 审查人员，在药品标签上加上了这样一句话：" 奥施康定的延缓吸收机制可以减少滥用倾向。"但实际上，奥施康定的缓释机制并不能达到长效镇痛的效果，也不能防止上瘾。它只会让病人对药物产生更强的依赖和耐受性，从而需要更大的剂量和更频繁地服用。药品上市后，普渡制药通过大规模营销将奥施康定包装为 " 安全的长效镇痛药 "，并向医生大力推销，鼓励医生给患者加大用药剂量。他们举办各种医学研讨会，邀请知名专家站台，宣传奥施康定在缓解疼痛方面的卓越效果，同时淡化其成瘾风险。强大的营销攻势下，奥施康定迅速成为镇痛药市场的爆款产品。2001 年销售额突破 15 亿美元，占据美国镇痛药物市场的半壁江山。普渡药业也在奥施康定销售的狂欢中赚得盆满钵满，1996 年— 2019 年间，普渡药业净收入 340 亿美元，让塞克勒家族成为美国最富有的家族之一。但纸终究是包不住火的。随着奥施康定的广泛使用，其成瘾性和滥用问题逐渐暴露。大量患者在不知情的情况下对奥施康定产生依赖，一旦停药，就会出现焦虑、失眠、肌肉疼痛、腹泻等严重戒断反应。为获取药物，部分患者不惜采取诈骗、抢劫、卖淫等违法手段，致使奥施康定销售火爆的地区犯罪率急剧上升。无数人因为服用奥施康定而上瘾、过量、死亡。据统计，2000 年— 2020 年期间，美国因阿片类药物过量死亡人数超过 50 万；每年因为阿片泛滥而导致的开支约在 530 亿到 720 亿美元之间。图：美国阿片类药物过量死亡人数，来源：西部证券最终，普渡制药在 2020 年承认欺诈罪，被判罚款 83 亿美元，这是美国制药公司有史以来最高的罚款金额。但此时的普渡制药早已被掏空为一家空壳公司，账上没有足够的资金支付罚款，随即申请破产。普渡制药的崩塌促使监管机构与药企重新审视镇痛药物的研发方向。FDA 加速推进非阿片类药物的审批，并收紧阿片类药物处方限制，市场对高效、非成瘾性镇痛药的需求愈发迫切，这为 Journavx 的问世创造了契机。03 颠覆已至今年 1 月 30 日，美国 FDA 批准 Journavx 用于治疗成人中度至重度急性疼痛，这是 20 多年来首个获得批准的新型非阿片类镇痛药，也是自 20 世纪 80 年代以来首个非阿片类急性镇痛药。有望为美国镇痛药市场带来颠覆性变革，缓解持续恶化的阿片类药物滥用问题。与传统阿片类镇痛药截然不同，Journavx 的镇痛机制另辟蹊径。Journavx 的突破在于完全绕开阿片受体，选择性地靶向外周神经系统的 NaV1.8 钠离子通道。NaV1.8 是痛觉信号传导的关键介质，主要分布于外周痛觉神经元，与心脏或大脑功能无关。通过抑制该通道的钠离子内流，Journavx 在疼痛信号传递至脊髓前将其阻断，从而实现有效镇痛，同时避免了阿片类药物常见的中枢副作用（如成瘾性、呼吸抑制等）。两项 III 期临床研究 NAVIGATE 1 和 NAVIGATE 2 结果显示，Journavx 能迅速减少中度至重度急性疼痛，且在 48 小时内作为单药使用有效。不过，与阿片类药物（如氢可酮和对乙酰氨基酚的组合）相比，Journavx 在腹部整形术试验中未能超越阿片类药物的镇痛效果，而在拇囊炎切除术试验中，其效果不如阿片类药物。但在安全性方面，Journavx 具有明显优势，这足以颠覆阿片类药物在市场中的主导地位。临床试验显示，Journavx 的常见不良反应包括瘙痒、肌肉痉挛、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。这些副作用与阿片类药物可能导致的呼吸抑制、药物依赖等严重问题相比，危害较小。在试验中，仅 3% 的患者因副作用停药，远低于阿片类药物 15%～30% 的停药比例。Journavx 的获批标志着疼痛治疗从 " 中枢干预 " 转向 " 外周阻断 "，这一策略可能开启多靶点镇痛药物的新时代。事实上，就在福泰新药获批消息公布后不久，Algiax Pharmaceuticals 便宣布其自研的非阿片类镇痛药在慢性神经性疼痛患者中的 IIa 期数据取得积极数据。据不完全统计，目前全球已有超 30 款 NaV1.8 抑制剂在研，国内恒瑞医药、济民可信、海博为药业等企业也已进入临床阶段。Journavx 的出现，不仅为患者带来了新的选择，也为镇痛药行业研发指明了新的方向，为镇痛药市场带来了新的变革。04 预期能否落地？尽管 Journavx 的机制听上去美如画，但其想要成为爆款最终仍需经历市场的检验。先说好的地方，Journavx 作为首个获批的新型非阿片类镇痛药，市场竞争格局极为有利，几乎不存在直接竞品。这使其得以迅速切入急需非阿片类镇痛药物的市场细分领域，抢占市场份额。行业分析师预计 Journavx 在上市首年就能实现超过 9700 万美元的销售额。同时，福泰制药也在积极布局，与保险提供商谈判，争取获得良好的医保覆盖安排。美国医保也乐于将其纳入优先报销目录，以减少因阿片滥用导致的医疗支出。一旦 Journavx 成功被纳入医保优先报销范围，其市场渗透率将大幅提升，凭借医保的强大支撑，推动产品销量与市场影响力的双重增长，预计到 2030 年，Journavx 将成为销售额超 50 亿美元的重磅产品。但更为现实的是，Journavx 仍有漫长的路要走。首先最关键的问题在于，其全新的机制是否真的不会产生依赖。虽然从目前的研究和临床试验来看，Journavx 成瘾风险较低，但其全新作用机制下的长期安全性以及潜在副作用，还需要长时间的观察与研究。阿片类药物在最初上市时，也被认为在合理使用的情况下是安全有效的，但后来却引发了严重的成瘾和滥用问题。目前，FDA 已要求福泰制药开展大规模上市后研究，重点监测如心脏传导异常等罕见副作用，Journavx 能否经受住时间考验，尚需进一步观察。另一方面，Journavx 的高价格也可能影响其市场推广。根据福泰官网信息，Journavx 以 50mg 片剂形式提供，批发成本为每 15.50 美元 / 片，相比之下，阿片类仿制药的价格仅为每片 0.5 美元。在美国，虽然高药价在一定程度上不会成为药物推广的绝对障碍，尤其是对于一些有保险覆盖的患者来说，而且高药价往往还能获得精英人群的信赖，但对于那些没有足够保险覆盖的普通患者而言，高昂的药费可能会让他们望而却步。此外，在推广方面，Journavx 也面临着来自传统市场的挑战。阿片类药物仍占据美国镇痛市场 70% 份额，利益链条根深蒂固。基层医疗机构和患者对非阿片类药物的认知不足，可能延续传统用药模式，要让他们接受一种全新机制的非阿片类镇痛药，需要进行大量的教育和推广工作。不过，挑战与机遇总是并存。如果 Journavx 能够很好地应对这三方面的问题，它极有可能成为具有划时代意义的重磅产品，重塑全球镇痛市场格局。反之，则可能困于高价与质疑，成为 " 叫好不叫座 " 的创新案例。另外值得关注的是，除了急性疼痛，在更广阔的慢性疼痛市场同样存在庞大的需求未被充分满足，蕴含着巨大的发展潜力，这也将是 Journavx 的下一个重要目标。目前，福泰制药已经启动了关于 Journavx 治疗疼痛性糖尿病周围神经病变和疼痛性腰骶神经根炎的研究，并在后者的 II 期研究中取得积极进展。从普渡制药的沉沦到 Journavx 的崛起，镇痛药物的历史是一部科学与资本的角力史。而 Journavx 的问世，不仅仅是技术上的革新，更是整个社会对阿片危机深度反思的结晶。如果 Journavx 最终能够在安全性与可及性之间找到平衡，它或将成为 " 后阿片时代 " 的基石。无论如何，这场变革已拉开序幕。koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:赵大华
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