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91传媒揭开糖尿病“神药”迷局

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出品 | 虎嗅科技医疗组作者 | 陈广晶编辑 | 苗正卿头图 | 电影《达拉斯买家俱乐部》干细胞杀疯了。国际学术期刊The Lancet（《柳叶刀》）11月14日刊出了一个爆炸性的成果：日本大阪大学眼科专家西田幸二（Kohji Nishida）团队使用干细胞疗法成功令盲人复明，属全球首例。根据上述论文，有4名视力严重受损的患者，在两年多以前接受了异体人源干细胞治疗。其中3人的视力改善持续了一年多。在此后今年2年时间里，这些患者都没有发生严重的不良反应，比如肿瘤或者临床排斥反应。业界认为，这是一个重要的进展，对干细胞研究来说，都是令人振奋的成果。而这还只是众多好消息中的一个。在此前后，来自中国上海、天津，韩国，美国的至少4个团队，也曝出了“世界首例”的成果，在糖尿病、帕金森等疾病治疗领域实现突破。严重2型糖尿病患者，不再依赖胰岛素；关节软骨挫伤患者，又重新健步如飞；甚至帕金森患者不再“抖”个不停；脊柱损伤、下肢瘫痪的人也能重新站起来……这些一度只能在科幻电影和患者梦中才能出现的场景，都在现实中一一上演。在其背后，一贯对退化、重创无能为力的人类，正在摆脱被扼喉的命运。而在急剧的变化中，渴求健康、美丽的人们也更加要擦亮眼睛、保持警醒。干细胞创造“再生”奇迹壁虎“断尾”可以再生、螃蟹断臂可以再生，现在人类也有这样的能力了？从《柳叶刀》的报道看，日本专家使用干细胞治疗4名患者的过程中，正是使用类似的“再生”力量，修复了受损的眼角膜。说起眼角膜，人们并不陌生。这种包裹在眼球最外层的，透明、无血管而富含神经的薄膜，是保护视力正常的关键部分，一旦其透明性、完整性等遭到破坏，就会导致失明。在中国，有40%不可逆的致盲与眼角膜有关。通常这类眼盲也可以通过眼角膜移植来治疗。西田幸二团队遇到的情况也与之类似。论文中提到的4名患者所患的是角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）。已有研究显示，人角膜边缘处存有干细胞，可维持角膜上皮细胞更新、抑制角膜上皮结膜化。如果外伤、化学损伤、微生物感染和免疫反应等，导致正常眼角膜上皮被结膜上皮侵犯和替代，也就形成了LSCD。当角膜表面完全被纤维化的结膜组织包住，患者就会失明。传统治疗方法，主要手术清除阻挡视线的角膜表面结膜瘢痕组织，然后实施角膜缘干细胞移植。如果是单眼发病，可以自体移植，如果双眼，就需要异体移植，这就面临供体来源不足、免疫排斥等问题，有研究发现约40%的异体角膜缘移植会出现排斥反应。西田幸二团队使用人类诱导多能干细胞技术，进一步使其分化成为眼部组织的前体细胞——据研究者所说，这个过程模仿了眼睛的发育过程，用这种方法，他们制造出了多种功能性眼部组织，包括结膜和泪腺等。在此基础上，研究者又使用自发形成多区技术（SEAM）促使这些前体细胞生成需要的角膜上皮细胞片（iCEPS）。然后再将这些组织移植给患者。此后长达52周的随访和1年额外的安全监测结果显示，4名患者术后没有出现严重不良反应，包括在异体iPSC移植手术中容易出现的肿瘤、免疫排斥反应。只有一名39岁患有中毒性表皮坏死的患者，视力改善不够持久，不过，也达到了减少角膜混浊，提高生活质量的目的。按照研究者的计划，他们将开启一项多中心临床试验，将相关研究应用到更大规模的患者群体中。这对于难以获得供体又渴望恢复光明的LSCD患者，无疑是天大的喜讯。来自：《柳叶刀》这并非唯一的奇迹。各国研究者也在积极将这一技术推向其他供体紧缺或目前还没有有效疗法的疾病，包括糖尿病、中风、帕金森、骨关节炎及软骨挫伤，甚至脊髓损伤造成的截瘫等。就在11月19日，韩国Nature Cell公司也报道了一个案例：他们通过给患者静脉注射2亿个脂肪间充质干细胞，向其脊髓腔注射5000万个干细胞的方式，证实了干细胞治疗帕金森病的潜力。过去一年里136名患者接受了473次相关治疗，手部震颤、瘫痪等症状都减轻了。这一试验不仅直接显示出了干细胞治疗帕金森的效果，更进一步证明了干细胞治疗可行性。“注入这么大量的干细胞，使其安全性与有效性得到了验证。”南方科技大学细胞基因治疗研究中心首席临床医学专家李定纲向虎嗅指出。此外，干细胞培养出的心肌细胞等具有一定功能的人体细胞，未来也有望解决人体器官紧缺的问题。干细胞真有这么“神”？干细胞，被称为“生命的种子”，是生物医药发展史上，继药物和手术以后的第三次革命。它有两个关键的技能，一个是自我复制、一个是再生。很多人对干细胞治疗的了解是从骨髓移植（其实质是造血干细胞移植）开始的。实际上干细胞疗法的疆域很广，从大的方面可分为组织干细胞、胚胎干细胞和诱导多功能干细胞。其中，组织干细胞又分为造血干细胞和间充质干细胞等。理论上，干细胞可以分化成任何需要的细胞，来修复、替代受损的组织、细胞，其分泌的物质“外泌体”，也有非常广谱的抗炎、免疫修复等能力。比如：已有研究显示，使用转移生长因子 -β、白介素-6、透明质酸、骨形成蛋白-2等，可促使干细胞向骨组织分化；加入软骨来源的形态形成蛋白-1等，干细胞又可向软骨分化。另有研究显示，干细胞诱导形成的脂肪细胞可在人体外健康生活3个月以上。在此基础上，干细胞及其相关产品的治疗范围，早就从白血病等恶性血液瘤，扩展到了抗衰老，自免疾病、罕见病、软骨挫伤、心脑血管疾病等常见的、难以根治的疾病。当前研发最火热的赛道，就是间充质干细胞疗法。这类细胞是“无名英雄”，不为大众所熟知，却广泛“潜伏”在成年人的骨髓、脂肪、外周血、牙髓等组织中，也可以从新生儿的脐带血、胎盘、羊膜中获得，它们在一定条件下可以实现体外扩增、自我更新，重建受损的机体功能。作为最原始的干细胞，它们还有较低的免疫原性——简单理解，就是还没有领“身份证”，不会被免疫系统察觉，自身也不会产生抗体攻击别的细胞，同时在其他免疫细胞反应过激的时候，它还能充当“和事佬”，起到免疫平衡的作用。正因为此，间充质干细胞，自从上世纪70年代被发现以来，就一直很受重视，目前已经是全球干细胞研究的主流。当前全球已经获批的12款干细胞药物，几乎都是间充质干细胞疗法。中国干细胞研究项目中90%都属此列。而前述日本专家团队用到的“诱导多功能干细胞”，则是将成熟体细胞重新诱导形成的可分化细胞，这被认为是最有前景的一类。现在该技术也被应用于CAR-NK等细胞疗法的开发中。中国今年也在这里领域报告了两个“世界首例”，至少两名严重糖尿病患者已不再使用胰岛素了。可以说，从骨髓移植到间充质干细胞再到诱导多功能干细胞，人类对干细胞的认识越来越清晰，干细胞的来源也越来越丰富了。更加有趣的是，干细胞分化而成的具有一定功能的细胞，未必要到达器官所在的位置才能发挥作用。根据上海长征医院副院长、器官移植暨肝胆外科主任殷浩近期接受总台《央视财经中国好医生》栏目采访时所说：手术中，医生会将干细胞分化出来的胰岛细胞，经由肝脏门静脉输注到患者的肝脏血管中，它们就会在肝脏“安家落户”，并发挥作用了。间充质干细胞的“归巢”能力，也可以促使它们主动奔向受损细胞并予以修复。这也是静滴间充质干细胞药物具有安全性的基础。间充质干细胞来源和应用都很广泛。来自：pharmaceuticals（《药品》）中国医药翻盘的机会在治愈“不死癌症”类疾病成为各国科学界、医疗界和制药界角逐新目标的今天，干细胞也是全球科技创新角逐的高地。业界认为，包括干细胞在内的CGT（细胞基因疗法）领域，也是中国医药界后来居上，在全球新药研发领域争夺龙头地位的机会所在。如前所述，无论是作为医疗技术，还是作为药物开发，国产干细胞疗法研究都紧跟国际先进水平，甚至在赶超，某种程度上，还比国外同行更有后劲。从数量看，根据中国药学会朱凤昌、中国食品药品检定研究院叶潇等人的撰文，截至2023年，全球约560项干细胞治疗临床研究中，有130项是中国的研究项目，仅次于美国的160项。日韩等国家和地区紧随其后。在管理方式上，中国及日韩等国家和地区采用的是“双轨制”管理。也就是说，符合条件的医疗机构可以开发这项医疗技术，实行备案管理；制药企业也可以将其当作新药研发，通过审批路径上市。这虽然被很多人认为是行业发展的桎梏，但是客观上，相比欧美国家将干细胞列为药品监管，这种管理模式，给本土研究者提供了更大的空间。正因为此，国内在没有一款干细胞药物获批的情况下，也发展出了上百亿元的市场空间。可以看到，2016年10月底以来，至少有141家医疗机构、127个项目完成了备案。在上海长征医院、301医院、北京同仁医院等医疗机构，已经有患者通过相关疗法获益。另据中国药品审评审批中心（CDE）公开数据，从2018年至今，CDE受理干细胞新药总数达到79个。2024年以来，受理的干细胞项目就有12个。进展较快的北京贝来生物科技，其产品已经进入了三期临床阶段，按照该公司董事长兼首席科学家刘拥军接受媒体采访所说，他们的间充质干细胞药物有望在2025年上市；在此之前（今年6月底），铂生卓越生物科技已经拿到了国内首张干细胞药物生产许可证。在价格上，国内疗法也具有后发优势。据业内人士透露，在允许范围内，国外动辄5000美元，乃至数万美元的疗法，在国内，费用可低至7万元以内。即便是作为药品的干细胞疗法，也会有望定价更低——根据刘拥军所说，“几万块钱”，就能让中国老百姓用上“3.0时代的干细胞药物”。全球已获批干细胞疗法的价格情况。来自：pharmaceuticals（《药品》）“神药”无所不能？尽管干细胞疗法，已经在某些方面展现出了神奇的功效，但是，还是需要注意，干细胞研究还不充分，也并非真的是包治百病的“神药”。在前述提到的日本眼科专家团队令患者“复明”的案例中，作者就提到，使患者视力改善的原因还不清楚。究竟是干细胞移植的功劳，还是移植前切除疤痕组织的结果，亦或是移植触发了某种机制，导致眼角膜恢复活力，还有待进一步研究。按照研究者所说，他们将在3月份启动临床试验，来评估这种疗法的效果。曾发布世界上首例严重2型糖尿病“治愈”案例的上海长征医院团队，也曾向大众澄清，个案不代表所有2型糖尿病患者都可以通过这种方法治愈。被治愈的患者有其特殊性。按照上海长征医院副院长、器官移植暨肝胆外科主任殷浩接受央视采访所说，符合接受其干细胞疗法的患者，需要具备三个条件：一是18岁到65岁的成年人；二是2型糖尿病后期、胰岛功能衰竭；三是1型糖尿病的脆性患者（也就是病情更加复杂的患者）。这实际上也符合药物研发的原则，新疗法总是首先用在无药可治的、病情最严重的患者身上。在药品开发方面，也面临质量控制等难题。比如间充质干细胞，理论上可以用于临床治疗，实践中也曝出过质量控制相关的重大失败，以及免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力不一致等问题。为此，已上市产品都面临退市风险。不得不面对的现实是，作为“活”的生物药，干细胞很难做到如化学药、生物药一般可控。干细胞供方的年龄、健康情况等，会影响效果；细胞的提取、诱导分化、培养等过程中，也可能会出现微生物安全问题，如：细菌、病毒感染。而外泌体等干细胞“周边”产品，受细胞状态、所处环境的影响，也无法保证产量和质量均一、稳定。在伦理上，不同来源的干细胞提取，都需要“知情同意”。使用人类胚胎来做干细胞，虽然有一定的规范——主要是西方伦理，以“胚胎道德地位”为核心展开，有“14天规则”，也就是说在体外培养人类胚胎不能超过14天——但是具体解读，在不同国家和文化下，也仍然存在很多争议。这些都增加了干细胞产品开发、生产的难度。有行业人士直言，在干细胞领域，即便是大健康、美容产品，也必须以做药的态度来做才行。在种种问题背后，业界指出，中国干细胞产业还存在很多问题。包括：产业规范体系尚不完善，监管和立法仍有空白；产业链也存在明显薄弱的环节，比如：相关仪器设备、试剂耗材，仍然依赖进口；在临床试验中也存在差异大、难比较等问题。中国干细胞产业发展还需要更严格的监管、政策扶持和资金投入。李定纲教授告诉虎嗅，吸引外资，以及鼓励企业、科研机构、医疗机构之间加强合作等，都有利于解决干细胞产业面临的问题、推动产业健康发展。急需走到阳光下受“魏则西事件”等影响，中国干细胞研究在过去8年多时间里受到严格管理，变得既尴尬又神秘。大众对干细胞了解有限，也给很多不法分子可乘之机。他们将干细胞包装成包治百病的“神药”敛财。今年下半年以来，仅央视就至少3次曝光了涉及“干细胞”的诈骗事件。根据相关报道，有患者家属被骗走100多万元“救命钱”；有老人差点被骗走20多万元养老钱；还有健康人被骗子以体检查出免疫低下之名，骗取7万多元，用以注射干细胞提高免疫力。很多受骗者被注射了不明制剂，不仅延误治疗，还有健康隐患。事实上，从1896年首次有研究者提出“干细胞”的概念，到今天，这一疗法已经到了发展的关键阶段。按照国际期刊Nature Communications在2021年刊发的一篇文章，人类的寿命极限应该在120岁到150岁之间。而实际上，中国人的人均预期寿命只有78.6岁，即便是北京、上海这样的城市，也只有80多岁，且会有较长时间深受病痛折磨。干细胞，是解决糖尿病、高血压、关节炎、帕金森、阿尔茨海默病等慢性病，促使人类达到真正的健康、长寿的希望所在。全球细胞疗法市场规模前景。来自：Technavio报告干细胞也必然会带来可观的财富。根据英国技术和市场咨询公司Technavio预计，到2028年全球细胞治疗市场份额将增加到 840亿美元（折合人民币超6000亿元），2023到2028年的复合年增长率为 73.89% 。干细胞是重要支撑。正因为此，鼓励相关产业发展，也是各国不约而同的选择，特别是在传统药物开发进入瓶颈以后。比如美国，已于2023年将细胞和基因疗法提升到了国家战略的高度；欧洲将细胞疗法归类为“先进疗法医疗产品”，借由“医院豁免”条款，医疗机构在其未获批前就可应用。在中国，今年以来，也有包括在一定范围内，允许符合条件的外资投资企业在中国从事干细胞研究等新政出台。就在11月初，北京市医保局还明确发文，将急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤等12种重大疾病患者使用造血干细胞移植技术纳入了医保报销范围。同期，上海、广东等地也在出台政策积极扶持干细胞疗法产业发展。经过128年的狂奔、碰壁、调整，干细胞及相关产品已经从富人返老还童、永葆青春的神秘制剂，变成严肃医疗场景、医疗美容领域的座上宾，并加速融入寻常百姓的生活，势必给人类文明带来新的变革。